Lần đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã xác định cách một receptor thơm hương của con người bắt giữ một phân tử mùi không khí, sự kiện hóa học then chốt kích thích giác quan mũi của chúng ta.
Cho dù nó gợi lên hương hoa hồng hay vani, thuốc lá hay xăng dầu, mọi mùi hương bắt đầu từ các phân tử mùi tự do mà nắm bám vào các receptor trong mũi. Sự kết hợp đa dạng của những liên kết này tạo ra nhận thức của chúng ta về những mùi hương chúng ta yêu thích, ghét bỏ hoặc chấp nhận. Do đó, các nhà nghiên cứu muốn biết chi tiết tinh tế về cách các cảm biến mùi phát hiện và phản ứng với các phân tử mùi. Tuy nhiên, receptor mùi của con người đã chống lại mọi nỗ lực để hình dung cách chúng hoạt động chi tiết - cho đến bây giờ.
Trong một bài báo gần đây xuất bản trên Nature, một nhóm nghiên cứu đã mô tả cấu trúc ba chiều khó nắm bắt được của một trong những receptor này khi giữ chặt mục tiêu của nó - một hợp chất góp phần vào mùi của phô mai Thụy Sĩ và mùi cơ thể.
“Mọi người đã bối rối về cấu trúc thực sự của các receptor thơm trong nhiều thập kỷ,” nói Michael Schmuker, người sử dụng thông tin hóa học để nghiên cứu về khứu giác tại Đại học Hertfordshire ở Anh. Schmuker không tham gia vào nghiên cứu, mà anh mô tả như “một bước tiến quan trọng thực sự.”
Anh và những người nghiên cứu khác về giác quan mùi của chúng ta cho biết cấu trúc được báo cáo đại diện cho một bước tiến hướng việc hiểu biết tốt hơn về cách mũi và não cùng nhau trích từ các hợp chất hơi trong không khí những cảm giác cảnh báo về thức ăn hỏng, gợi nhớ ký ức thơ ấu, giúp chúng ta tìm đối tác và thực hiện các chức năng quan trọng khác.
Sự phức tạp của hóa học mà mũi phát hiện đã làm cho giác quan mùi trở nên đặc biệt khó giải thích. Các nhà nghiên cứu cho rằng mũi người có khoảng 400 loại receptor thơm, có nhiệm vụ phát hiện một lượng lớn các “hợp chất bay hơi” mùi hương, từ hydro sulfide có mùi tanh trứng thối với ba nguyên tử đến muscone có mùi hương đậm đà. (Ước tính gần đây đưa ra con số có thể chứa hơn 40 tỷ hợp chất mang mùi.)
“Trong tâm trí tôi, một trong những điều tuyệt vời nhất về khứu giác là khả năng của chúng ta trong việc phát hiện và phân biệt một loạt các hợp chất bay hơi,” nói Hiroaki Matsunami, một nhà nghiên cứu về khứu giác tại Đại học Duke và là một trong các tác giả của nghiên cứu mới.
Bắt Gặp Trong Hành Động
Đậu trên bề mặt của các tế bào thần kinh trong mũi, các receptor thơm hương thay đổi hình dạng khi chúng nắm bắt các phân tử mùi. Sự đổi hình này kích thích các tế bào thần kinh gửi tín hiệu đến các phần xử lý mùi của não. Các nhà nghiên cứu đã lâu đã tìm kiếm cách xem chi tiết cách tương tác giữa receptor và phân tử mùi diễn ra.
Một nghiên cứu được xuất bản vào năm 2021 cho họ nhìn nhận quá trình đó ở côn trùng: Một nhóm tại Đại học Rockefeller xác định cấu trúc của một receptor thơm hương trong con côn trùng nhảy, cũng như cơ sở cho khả năng của receptor nhận biết các phân tử có hóa học khác nhau. Tuy nhiên, khám phá đó không nói nhiều về khứu giác của con người vì receptor thơm hương của côn trùng hoạt động theo cách cơ bản khác biệt so với của chúng ta.
Receptor thơm hương của con người thuộc một gia đình lớn các protein được biết đến với tên gọi là Receptor kết hợp G-protein (GPCRs). Nằm trong màng tế bào, những protein này đóng góp vào một loạt các quá trình sinh lý bằng cách phát hiện mọi loại kích thích, từ ánh sáng đến hormone.
Trong hai thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã xác định cấu trúc chi tiết cho một số lượng ngày càng tăng của GPCRs - nhưng không phải cho các receptor thơm hương trong số đó. Để có đủ receptor cho những nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phải sản xuất chúng trong các tế bào nuôi. Tuy nhiên, receptor thơm hương thường từ chối phát triển đúng cách khi được nuôi ngoài các tế bào thần kinh thơm hương, môi trường tự nhiên của chúng.
Để vượt qua vấn đề này, Matsunami và Claire de March, một nghiên cứu viên thuộc laboratoire của Matsunami, bắt đầu khám phá khả năng thay đổi gen receptor thơm hương để làm cho chúng ổn định hơn và dễ phát triển hơn trong các tế bào khác. Họ hợp tác với Aashish Manglik, một nhà sinh hóa tại Đại học California, San Francisco, và Christian Billesbølle, một nhà khoa học cấp cao trong laboratoire của Manglik.
Mặc dù nỗ lực này đang tiến triển, nhóm quyết định thử một lần nữa để chiết xuất một receptor tự nhiên. “Nó sẽ có thể thất bại giống như mọi người khác đã từng nghĩ,” Manglik nhớ lại. “[Nhưng] chúng ta nên thử nghiệm nó một cách anyway.
Họ tăng cơ hội thành công bằng cách chọn một receptor mùi, OR51E2, cũng được tìm thấy bên ngoài mũi - trong ruột, thận, tuyến tiền liệt và các cơ quan khác. Thông qua những nỗ lực tỉ mỉ của Billesbølle, họ đã có đủ OR51E2 để nghiên cứu. Sau đó, họ ti exposed receptor với một phân tử mùi mà họ biết nó phát hiện: propionate, một axit béo ngắn được sản xuất bởi quá trình lên men.
Để tạo ra hình ảnh chi tiết của receptor và propionate khóa chặt nhau, tương tác kích thích một tế bào thần kinh bắn, họ đã sử dụng kỹ thuật cryo-electron microscopy, một kỹ thuật hình ảnh tiên tiến chụp các hình ảnh nhanh chóng của các protein đã bị đóng băng.
Nhóm nghiên cứu phát hiện rằng trong cấu trúc của các phân tử mắc kẹt, OR51E2 đã bắt giữ propionate trong một túi nhỏ. Khi họ làm to túi, receptor mất nhiều khả năng phản ứng với propionate và một phân tử nhỏ khác mà thông thường kích thích nó. Receptor được điều chỉnh ưa thích phân tử mùi lớn hơn, điều này xác nhận rằng kích thước và hóa học của túi liên kết điều chỉnh receptor để chỉ phát hiện một tập hẹp các phân tử.
Phân tích cấu trúc cũng phát hiện một vòng nhỏ, linh hoạt đặt trên đỉnh receptor, giống như một nắp che phủ túi khi một phân tử mùi buộc vào bên trong. Phát hiện này cho thấy rằng mảnh lặp đặc biệt linh hoạt này có thể đóng góp vào khả năng của chúng ta phát hiện hóa học đa dạng, theo Manglik.
Logic Cơ Bản của Mùi Hương
Và OR51E2 có thể vẫn giữ những bí mật khác. Mặc dù nghiên cứu tập trung vào túi chứa propionate, receptor có thể có các trang web kết nối khác cho các mùi hương khác, hoặc cho các tín hiệu hóa học nó có thể gặp trong các mô ngoài mũi, các nhà nghiên cứu cho biết.
Ngoài ra, hình ảnh vi điện tử chỉ tiết lộ một cấu trúc tĩnh, nhưng những receptor này thực sự là động, nói Nagarajan Vaidehi, một nhà hóa học tính toán tại Viện Nghiên cứu Beckman của Thành phố Hy vọng cũng đã tham gia vào nghiên cứu. Nhóm của bà đã sử dụng mô phỏng máy tính để hình dung cách OR51E2 có thể di chuyển khi nó không bị đóng băng.
Với de March, người đã chuyển đến Trung tâm Nghiên cứu Khoa học Quốc gia của Pháp, bản đồ của OR51E2 đã biến những năm suy đoán thành hiện thực. Bà lưu ý rằng bà đã nghiên cứu các mô hình lý thuyết về các receptor hương liệu suốt cả sự nghiệp của mình: Những phát hiện mới là “lần đầu tiên tôi có câu trả lời cho mọi thứ tôi tò mò khi tôi đang làm việc trên những mô hình lý thuyết này”, bà nói.
Các receptor thơm hương của con người khác, đặc biệt là những receptor có liên quan chặt chẽ đến OR51E2, có khả năng hoạt động tương tự, theo lời của Matsunami. Anh và các nhà nghiên cứu khác coi việc xác định cấu trúc chức năng là một bước tiến hướng việc hiểu rõ logic cơ bản điều hành giác quan mùi của chúng ta.
Nhưng họ còn đường dài phải đi. Các nhà khoa học chỉ có một dự đoán rằng phân tử nào kích thích khoảng một phần tư của các receptor thơm hương của con người.
Tuy nhiên, với thêm nhiều cấu trúc như OR51E2, có thể mở hộp đen sinh học của giác quan mùi, theo lời của Joel Mainland, một nhà nghiên cứu thần kinh thơm hương tại Trung tâm Giác quan Hóa học Monell, người không tham gia vào nghiên cứu mới. Với thêm thông tin về cách mã hóa thần kinh cho giác quan mùi hoạt động, “hy vọng là bây giờ chúng ta sẽ có thể xây dựng mô hình một cách tự tin về việc mùi hương nào sẽ kết hợp với các receptor cụ thể,” anh nói.
Tuy nhiên, câu hỏi về việc các receptor làm thế nào để phản ứng chọn lọc với các hóa chất trong không khí chỉ là một phần của bức tranh lớn về giác quan mùi. Để hiểu đúng giác quan này, các nhà nghiên cứu cũng cần tìm ra cách não dịch thông tin đầu vào về hoạt động của receptor thành một cảm nhận, theo lời của Matt Wachowiak, một nhà nghiên cứu thần kinh thơm hương tại Đại học Utah, người không tham gia vào nghiên cứu.
Trong thế giới thực, hầu hết mọi mùi mà chúng ta ngửi đều chứa một hỗn hợp của nhiều hóa chất, ở các nồng độ khác nhau. “Bằng cách nào đó, chúng ta nhận biết mẫu đó, thường rất nhanh chóng và trong các tình huống khác nhau,” anh ta nói. “Thách thức thực sự là làm thế nào: Não làm được điều đó?"
Bài viết gốc được tái in với sự cho phép từ Quanta Magazine, một tờ báo độc lập biên tập về khoa học của Tổ chức Simons với sứ mệnh tăng cường sự hiểu biết của công chúng về khoa học bằng cách đưa tin về các phát triển nghiên cứu và xu hướng trong toán học và các ngành khoa học tự nhiên và đời sống.