Với lời hứa làm dịu những thiệt hại do axit dạ dày gây ra, ranitidine—nổi tiếng nhất dưới tên thương hiệu Zantac—đã được coi là một trong những tác nhân cứu rỗi của ngành dược học, những loại thuốc lâu dài và đáng tin cậy điều trị những căn bệnh không thể chữa trị và làm cho cuộc sống hàng ngày trở nên dễ chịu hơn. Năm 1987, Zantac trở thành loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên thế giới.
Nhưng tuần trước, ranitidine gần như bị xóa sổ khỏi thị trường Mỹ. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ yêu cầu các nhà sản xuất rút các sản phẩm ranitidine, cả trong dạng đơn thuốc và không đơn thuốc, do có một “chất cặn” trong hợp chất dược phẩm. Theo thời gian hoặc khi có nhiệt độ, ranitidine có thể tạo ra mức độ không chấp nhận được của chất gây ung thư có tên là N-nitrosodimethylamine, hoặc NDMA, theo quyết định của cơ quan này.
“Chúng tôi không quan sát thấy mức độ không chấp nhận được của NDMA trong nhiều mẫu chúng tôi kiểm tra. Tuy nhiên, vì chúng tôi không biết sản phẩm có thể đã được bảo quản như thế nào và trong bao lâu, chúng tôi quyết định rằng nó không nên có sẵn cho người tiêu dùng và bệnh nhân trừ khi chất lượng của nó có thể được đảm bảo,” Janet Woodcock, Giám đốc Trung tâm Đánh giá và Nghiên cứu Dược phẩm của FDA, viết trong tuyên bố ngày 1 tháng 4.
Kệ thuốc đã bị lột trần khỏi sản phẩm. Sanofi, nhà sản xuất Zantac, đã triệu hồi sản phẩm của mình vào mùa thu năm ngoái do các phát hiện của FDA trước đó, cũng như các nhà sản xuất thuốc gốc. Các chuỗi quốc gia như Walmart, Walgreen's và CVS đã rút ranitidine không đơn thuốc. “Chúng tôi đối mặt với vấn đề này một cách nghiêm túc và tiếp tục làm việc chặt chẽ với FDA để đánh giá mọi rủi ro an toàn có thể liên quan đến Zantac,” Nicolas Kressmann, người phát ngôn của Sanofi, nói với MINPRICE qua email. “Tại Sanofi, chúng tôi ủng hộ khoa học lâu dài hỗ trợ an toàn của sản phẩm Zantac OTC (không đơn thuốc), mà người tiêu dùng đã sử dụng hơn hai thập kỷ qua.”
“Hiện vẫn còn quá sớm để nói liệu chúng tôi có thể quay lại thị trường khi nào vì quá trình đánh giá vẫn đang diễn ra,” Kressmann viết. Nhưng trong tương lai dự kiến, yêu cầu rút của FDA kết thúc nhiều thập kỷ sử dụng ranitidine. Rộng hơn, điều này làm nổi bật ô nhiễm NDMA trong các loại thuốc—và những câu hỏi đau đầu về chất lượng thuốc trong một ngành công nghiệp toàn cầu được kiểm soát bởi sự sản xuất ở Trung Quốc và Ấn Độ. NDMA đã được phát hiện trong các loại thuốc thường được kê đơn khác: thuốc hạ huyết áp valsartan, losartan và irbesartan và—trong lượng ít hơn—trong metformin, một loại thuốc tiểu đường phổ biến.
NDMA là một hợp chất hóa học hữu cơ trước đây được sử dụng trong sản xuất nhiên liệu tên lửa và chất bôi trơn. Nó cũng là sản phẩm phụ của các quá trình hóa học khác nhau; ví dụ, nó được tìm thấy trong sản xuất cao su, thuốc nhuộm và thuốc trừ sâu, trong các nhà máy da và nhà máy đúc. Thậm chí nó còn là sản phẩm phụ của quá trình clo hóa nước uống, nơi nó có thể được phát hiện ở lượng rất nhỏ. Không có tiêu chuẩn liên bang nào cho NDMA trong nước uống, mặc dù một số tiểu bang đã đặt ra giới hạn của riêng mình.
Thực phẩm chứa nitrites hoặc nitrates—bao gồm bacon, thịt nướng hoặc xông khói, và thậm chí một số loại trái cây và rau củ—có thể kích thích một phản ứng hóa học trong dạ dày tạo ra NDMA. Dựa trên các nghiên cứu chỉ ra rằng NDMA có thể gây ra ung thư gan, thận, và phổi ở động vật, Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ xếp nó vào loại gây ung thư có thể ở người.
Vấn đề về NDMA xuất hiện trong thuốc đã lộ rõ lần đầu vào năm 2018, khi Prinston Pharmaceuticals Inc. (hoạt động dưới tên Solco Healthcare), một nhà sản xuất thuốc chống huyết áp tại New Jersey, thông báo với FDA về tạp chất trong một thành phần dược phẩm hoạt động mà công ty nhận từ công ty mẹ của nó ở Trung Quốc. Từ năm 2011, nhà cung cấp Trung Quốc của thành phần đó đã sử dụng một quy trình sản xuất mới tạo ra nhiều sản phẩm hơn với chi phí thấp hơn—nhưng FDA phát hiện ra rằng cặn của một dung môi được tái sử dụng, kết hợp với một chất hoá học khác, dẫn đến sự hình thành của NDMA. FDA đã kiểm tra nhà máy Trung Quốc, chỉ trích vấn đề chất lượng, phát đi một lá thư cảnh báo, và ngừng nhập khẩu từ công ty này vào Mỹ. Vụ án của FDA vẫn đang chờ xử và lệnh cảnh báo nhập khẩu vẫn còn hiệu lực, một người phát ngôn của FDA nói.
Nhưng vấn đề về NDMA không chỉ giới hạn trong công ty đó. Cơ quan này bắt đầu triệu hồi các sản phẩm valsartan khác, cũng như một số lô losartan và irbesartan khi các kiểm tra chỉ ra ô nhiễm NDMA tương tự, hoặc ô nhiễm bằng một chất gây ung thư có thể là N-Nitrosodiethylamine (NDEA).
FDA đảm bảo người tiêu dùng rằng rủi ro thực sự về ung thư từ việc sử dụng viên thuốc hạ huyết áp bị ô nhiễm là thấp. Nếu 8,000 người uống liều cao nhất của một lô valsartan bị triệu hồi mỗi ngày trong bốn năm, sẽ có thêm một trường hợp ung thư, Woodcock viết trong một tuyên bố của cơ quan vào năm 2018. Nhưng Scott Gottlieb và Woodcock, cả hai là cựu ủy viên FDA, thừa nhận trong một tuyên bố rằng đây là điều đáng báo động khi ô nhiễm có thể trôi qua mà không bị phát hiện trong nhiều năm. Họ hứa sẽ tiến hành kiểm tra mạnh mẽ hơn đối với các loại thuốc hạ huyết áp, gọi là các chất đối với thụ thể angiotensin II, hoặc ARBs.
“Không ai nghĩ đến việc tìm kiếm NDMA ban đầu, vì nó không nên xuất hiện trong các sản phẩm đơn thuốc,” nói Charles White, một nhà dược học tại Đại học Connecticut chuyên ngành an toàn và hiệu quả của thuốc. “Không ai kiểm tra nó vì không ai biết nó tồn tại. Bạn chỉ kiểm tra những điều bạn biết. Vì vậy, bạn luôn luôn sẽ ở sau một vài bước.”
FDA chỉ kiểm tra một mẫu nhỏ của các loại thuốc mỗi năm và chủ yếu dựa vào các nhà sản xuất để theo dõi chất lượng. Ví dụ, trong năm tài khóa 2017, FDA đã kiểm tra losartan từ ba nhà sản xuất thuốc gốc—bao gồm nhà sản xuất thành phần dược phẩm hoạt động trong valsartan sau đó được phát hiện chứa NDMA. Chúng đều qua. (Lúc đó, một cuộc kiểm tra của FDA đã phát hiện vấn đề về chất lượng tại một nhà máy sản xuất, nhưng chưa biết đến ô nhiễm NDMA, vì vậy cuộc điều tra và kiểm tra của cơ quan không tập trung vào NDMA.)
Ngay khi các báo cáo đầu tiên nổi lên vào năm 2018 về sự ô nhiễm NDMA của valsartan, một công ty startup dược học có tên Valisure được thành lập với sứ mệnh kiểm tra mỗi lô thuốc trước khi phát cho khách hàng. Vào tháng 6 năm 2019, phòng thí nghiệm của Valisure kiểm tra valsartan và phát hiện dung môi N,N-Dimethylformamide hoặc DMF, cũng là một chất gây ung thư có thể. Vào tháng 3 năm 2020, các quan chức Valisure cũng báo cáo rằng họ đã phát hiện NDMA trong metformin, một loại thuốc giúp người mắc tiểu đường Type 2 kiểm soát mức đường huyết của họ. Đó là một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất tại Hoa Kỳ.
FDA đã kiểm tra metformin từ khoảng tám nhà sản xuất thuốc gốc và kết luận rằng mọi mức độ NDMA phát hiện đều dưới “ngưỡng chấp nhận được hàng ngày” của cơ quan là 96 nanogram. (Một nanogram là một tỷ phần của một gram.) Ai đó tiêu thụ NDMA ở hoặc dưới mức đó mỗi ngày trong 70 năm “không được mong đợi sẽ tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư,” Woodcock viết trong một tuyên bố.
Tuy nhiên, kiểm tra NDMA bởi các phòng thí nghiệm chính phủ ở Canada và Singapore dẫn đến việc triệu hồi metformin trong những nước đó. Các quan chức của Valisure đã nộp một đơn kiến nghị dân sự, một cách chính thức để yêu cầu FDA thực hiện hành động, yêu cầu triệu hồi tất cả các lô thuốc chứa NDMA vượt quá ngưỡng 96 nanogram của FDA dựa trên các kiểm tra của công ty và tiến hành điều tra sâu hơn về NDMA trong metformin. (FDA không có thẩm quyền yêu cầu triệu hồi thuốc, nhưng có thể yêu cầu—và các công ty thường tuân thủ.)
Valisure hiện đang mở rộng kiểm tra của mình thông qua cộng đồng—yêu cầu người tiêu dùng gửi viên metformin họ nhận được từ bất kỳ hiệu thuốc nào để được phân tích miễn phí. Họ đã nhận được 100 mẫu, nhưng sẽ không có kết quả trong vài tuần tới. “Đó là một bức tranh thực sự về điều gì đang diễn ra trong metformin mà bệnh nhân đang sử dụng ở khắp Hoa Kỳ,” CEO và đồng sáng lập David Light nói.
Câu chuyện về ranitidine cho thấy rõ tầm quan trọng của việc kiểm tra chất lượng ngẫu nhiên. Valisure đã phát hiện NDMA trong ranitidine năm ngoái khi công ty kiểm tra một siro kê đơn mà đồng sáng lập Adam Clark-Joseph đã đặt để điều trị trào ngược của con gái nhỏ. Khác với vụ valsartan và metformin, với ranitidine, vấn đề cuối cùng không liên quan đến vấn đề sản xuất. Hợp chất ranitidine chính nó chứa các yếu tố cấu tạo của NDMA—nitrite và một dimethylamine (DMA). Ranitidine có thể phản ứng với chính nó trong điều kiện đúng, như ở nhiệt độ cao hoặc trong hệ thống tiêu hóa của con người, quan chức Valisure viết trong đơn kiến nghị dân sự năm 2019 của họ. Công ty báo cáo mức cao nhất là 3 triệu nanogram mỗi viên. “Ngay cả khi quá trình sản xuất đã tạo ra một sản phẩm sạch sẽ, điều đó không đảm bảo nó sẽ luôn luôn không chứa NDMA,” Light nói.
Ban đầu, FDA phản đối phương pháp kiểm tra nhiệt độ cao của Valisure, nhưng vào ngày 1 tháng 4, đã phát đi thông báo cho biết rằng các kiểm tra của cơ quan “xác nhận rằng mức độ NDMA tăng lên trong ranitidine ngay cả trong điều kiện bảo quản bình thường.” Cùng một tuyên bố yêu cầu rút tất cả các sản phẩm ranitidine khỏi thị trường.
Những người bị chống trào ngược và trào ngược dạ dày bây giờ phải chuyển sang các loại thuốc khác, bao gồm Tagamet (cimetidine), Pepcid (famotidine), Prevacid (lansoprazole), Nexium (esomeprazole) và Prilosec (omeprazole). Bác sĩ chuyên khoa nội tiêu hóa Scott Gabbard của Cleveland Clinic, chuyên gia về các vấn đề về thực quản và nuốt, khuyến cáo bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ về các lựa chọn. Trong bối cảnh lo lắng về sức khỏe liên quan đến đại dịch coronavirus, ông khuyến khích mọi người không nên phản ứng quá mạnh trước nguy cơ ung thư có thể của ranitidine. “Chúng ta không biết liệu việc sử dụng ranitidine thực sự tăng nguy cơ ung thư cho bệnh nhân hay không,” ông nói.
Gabbard trỏ đến một nghiên cứu Đan Mạch với 5.150 người đã sử dụng valsartan trung bình gần năm năm. Nó so sánh những người sử dụng sản phẩm chứa thành phần do công ty Trung Quốc liên kết với ô nhiễm NDMA và những người sử dụng sản phẩm không có vấn đề NDMA đã biết. Nghiên cứu ngắn hạn này không phát hiện ra nguy cơ tổng thể tăng lên về ung thư.
Nhưng người khác nói rằng tin tức về ranitidine đặc biệt đáng lo ngại vì lịch sử dài ngày của việc sử dụng thuốc này; nó đã tồn tại trong ba thập kỷ và đã được sử dụng bởi khoảng 16 triệu người chỉ trong năm 2017. Joe Graedon, một nhà dược học viết về vấn đề thuốc và giải đáp câu hỏi của người tiêu dùng trong cột báo và chương trình radio công cộng “The People’s Pharmacy,” nói rằng ông hy vọng FDA sẽ nghiên cứu kỹ hơn về lo lắng về ung thư thông qua các nghiên cứu dị thường của những người đã sử dụng ranitidine trong nhiều năm. Ông cũng ủng hộ một hệ thống kiểm tra tận dụng hơn về tạp chất trong thuốc.
“Bây giờ mọi người được thông báo sau sự kiện, ‘Mỗi ngày bạn nuốt viên thuốc này, bạn có thể đã tiêu thụ một liều của một chất gây ung thư tiềm ẩn hoặc có thể xảy ra.’ Ít nhất đối với tâm trạng tâm lý, điều này phải làm kích động,” ông nói. “Ai muốn uống một liều chất gây ung thư cùng viên thuốc hàng ngày?”
Vào tháng 10, các quan chức của Sanofi mô tả việc triệu hồi tự nguyện của Zantac là “một biện pháp đề phòng” do “sự không nhất quán trong kết quả kiểm tra sơ bộ của thành phần hoạt tính” được sử dụng trong sản phẩm tại Hoa Kỳ. “Lúc đó, tất cả các nhà bán lẻ và người tiêu dùng đều được chỉ đạo trả lại hoặc phá hủy sản phẩm,” Kressmann, người phát ngôn, lưu ý trong một email.
Trong khi đó, đại dịch coronavirus làm tăng cao lo ngại về chất lượng thuốc, khi FDA gần đây thông báo rằng cơ quan đang tạm ngừng kiểm tra các hoạt động nước ngoài cho đến tháng 4, do các khuyến cáo và hạn chế đi lại. Cơ quan sẽ vẫn tiến hành các cuộc kiểm tra “quan trọng cho nhiệm vụ” trường hợp cụ thể và sẽ sử dụng các phương pháp khác để kiểm tra chất lượng, như yêu cầu hồ sơ từ nhà sản xuất và kiểm tra mẫu sản phẩm nhập khẩu. “Chúng tôi sẵn sàng tiếp tục kiểm tra nước ngoài ngay khi khả thi,” Ủy ban FDA Stephen Hahn nói trong tuyên bố ngày 10 tháng 3.
Tuy nhiên, mà không có kiểm tra ở nước ngoài, các cơ quan quản lý sẽ tạo ra ít thông tin hơn về chất lượng trong thời điểm mà công chúng cần biết thêm, theo Michael Ganio, giám đốc quản lý và chất lượng của Hội Dược sĩ Hệ thống Y tế Hoa Kỳ. Ngay cả khi FDA tiến hành kiểm tra, các báo cáo có sẵn công khai không nói rõ là thuốc nào được sản xuất tại một cơ sở có khuyết điểm sản xuất, ông nói. “Cần có một cơ chế báo cáo công khai nào đó về chất lượng,” ông nói.
Tìm kiếm các loại thuốc để chống Covid-19 rõ ràng là một vấn đề hàng đầu. Nhưng nếu ranitidine để lại một di sản lâu dài, có lẽ đó sẽ là một mệnh lệnh mới để đảm bảo rằng các chất hóa học nguy hiểm không thấm vào trong thuốc của chúng ta.
- Vấn đề đặc biệt: Làm thế nào chúng ta sẽ giải quyết khủng hoảng khí hậu
- Tại sao cuộc sống trong đại dịch cảm thấy kỳ lạ đến vậy
- OK, Zoomer! Làm thế nào để trở thành người dùng videoconferencing mạnh mẽ
- Vai trò đáng kinh ngạc của Dịch vụ Bưu điện trong việc sống sót trước ngày tận thế
- Những người lao động của Amazon đối mặt với những rủi ro cao và ít lựa chọn
- 👁 Tại sao trí tuệ nhân tạo không thể hiểu được nguyên nhân và kết quả? Ngoài ra: Nhận tin tức AI mới nhất
- 🏃🏽♀️ Muốn có những công cụ tốt nhất để khỏe mạnh? Kiểm tra các lựa chọn của đội ngũ Gear chúng tôi cho những chiếc bảng theo dõi sức khỏe tốt nhất, đồ chạy bộ (bao gồm giày dép và tất), và tai nghe tốt nhất